最近，第三軍醫(yī)大學(xué)全軍免疫學(xué)研究所葉麗林教授、周新元副教授及吳玉章教授研究組在國際權(quán)威雜志Nature Immunology上發(fā)表了題為“The
transcription factor TCF-1 initiates TFH differentiation during acute
viral infection”的研究論文，揭示了TCF-1調(diào)控TFH細(xì)胞分化的新機(jī)制（Nature Immunology. 2015;16:
991–999；doi:10.1038/ni.3229）。該文章的共同第一作者為第三軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部全軍免疫學(xué)研究所博士生許力凡、曹毅及謝淳怡副教
授。這是我國科學(xué)家在世界上首次發(fā)現(xiàn)免疫學(xué)新機(jī)制，該文章入選了2015年最具影響力的國內(nèi)生物研究。Nature
Immunology雜志是免疫學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊，影響因子高達(dá)20.004。
眾所周知，疫苗是目前應(yīng)對(duì)傳染病最經(jīng)濟(jì)、最有效的手段。很多疫苗基于誘導(dǎo)高親和力保護(hù)性抗體產(chǎn)生，而高親和力抗體的產(chǎn)生受到一類特殊T細(xì)胞亞群-濾泡輔助性
T細(xì)胞 (Follicular helper T cells, TFH)
的調(diào)控。因此，TFH細(xì)胞的分化和功能研究是國際上重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域之一。在此領(lǐng)域，一個(gè)尚未解讀的核心問題是TFH細(xì)胞的分化和命運(yùn)是如何被決定的。
圍繞著這個(gè)重要的科學(xué)問題，葉麗林、周新元、吳玉章教授等采用急性病毒感染的小鼠動(dòng)物模型，運(yùn)用流式細(xì)胞技術(shù)、mRNA表達(dá)譜等組學(xué)技術(shù)、基因操控技術(shù)及生
物信息學(xué)分析方法開展了系列研究，發(fā)現(xiàn)在急性病毒感染的過程中，轉(zhuǎn)錄因子TCF-1決定了初始T細(xì)胞向TFH分化的命運(yùn)。在發(fā)現(xiàn)急性病毒感染引起病毒特異
性T細(xì)胞的TCF-1表達(dá)上調(diào)的基礎(chǔ)上，研究小組進(jìn)一步采用CD4-Cre-Tcf7fl/fl 、Bone marrow
chimera（骨髓嵌合體）
和逆轉(zhuǎn)錄病毒定向敲低等三個(gè)研究體系，證明上調(diào)的TCF-1直接結(jié)合Bcl-6、Blimp1基因調(diào)控序列而使得Bcl-6表達(dá)上調(diào)及Blimp1表達(dá)下
調(diào)，從而調(diào)控了初始T細(xì)胞向TFH細(xì)胞的分化而非向TH1分化，進(jìn)而調(diào)控了急性病毒感染時(shí)TFH細(xì)胞的早期分化啟動(dòng)，并調(diào)控已分化TFH細(xì)胞的輔助生發(fā)中
心反應(yīng)、漿細(xì)胞產(chǎn)生和抗體生成功能等過程；這一現(xiàn)象不僅發(fā)生于LCMV感染，也在流感等病毒感染中普遍存在。其中，Affymetrix Mouse
Genome 430 2.0 Array表達(dá)譜芯片實(shí)驗(yàn)及數(shù)據(jù)分析由北京博奧晶典生物技術(shù)有限公司完成。
該發(fā)現(xiàn)深化了對(duì)抗體生成調(diào)控機(jī)理的認(rèn)識(shí)，對(duì)研究更有效的疫苗、發(fā)現(xiàn)更有效的佐劑提供了新的思路，同時(shí)也為因抗體生成紊亂而造成的自身免疫性疾病的干預(yù)提供了新的靶點(diǎn)。
主要研究結(jié)果
Fig.1 LCMV急性侵染不同細(xì)胞后TCF-1的表達(dá)分析
Figure 1 Selective enhancement of TCF-1 expression in virus-specific TFH cells relative to that in TH1 cells after acute infection with LCMV
Fig.2 TCF-1對(duì)TFH細(xì)胞早期分化必需，而非晚期分化必需
Figure 2 TCF-1 is essential for early but not late differentiation of TFH cells in acute viral infection
Fig 3. TFH野生型細(xì)胞和Tcf7-/-細(xì)胞表達(dá)譜芯片結(jié)果：差異基因聚類圖，差異基因GSEA及qPCR驗(yàn)證結(jié)果
Figure 3 Distinct transcriptional profiles of TCF-1-deficient TFH cells
Fig 4. ChIP-Seq等實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明TCF-1通過直接結(jié)合來調(diào)控Bcl6和Prdm1的表達(dá)
Figure 4 TCF-1 regulates the transcription of Bcl6 and Prdm1 via direct binding
Fig. 5 蛋白相互作用試驗(yàn)結(jié)果表明TCF-1物理性地與Bcl-6蛋白互作并且增強(qiáng)Bcl-6的轉(zhuǎn)錄
Figure 5 TCF-1 physically interacts with Bcl-6 protein and enhances Bcl6 transcription
